Înclinaţia Lucreziei către incest, corupţie şi crimă i‑a construit imaginea de femeie cu adevărat fatală. Ea a fost model de inspiraţie deopotrivă pentru răufăcători şi pentru artişti. Celebrul pistolar din Vestul sălbatic, Buffalo Bill, chiar si‑a botezat unul dintre pistoale „Lucrezia Borgia“.
După două tentative de mariaj cu Don Cherubino şi mai apoi cu Don Gasparo, Lucrezia s‑a căsătorit în final, în 1493, cu Giovanni Sforza, conte de Cotognola şi vicar de Pesaro, mult mai avut decât rivalii săi. La numai 15 ani, fără măcar a‑şi cunoaşte viitorul soţ, a trebuit să accepte decizia politică luată de tatăl său.
Lupta pentru putere între familiile nobililor italieni a făcut ca în 1497, Papa Alexandru al VI‑lea să aranjeze anularea căsătoriei Lucreziei. La acea dată, motivele pentru care Rodrigo hotărâse uniunea celor doi nu mai existau. Familia Sforza pierduse enorm din influenţa sa în urma războiului cu Franţa.
Un colegiu de înalţi prelaţi a expus „impotentia coeundi“ de care se făcea vinovat Giovanni şi a anulat căsătoria. După o nunta discretă, fără fast, Lucrezia a devenit soţia lui Alfonso, fiul ilegitim al lui Alfonso al II‑lea de Napoli, iar în 1499 l‑a născut pe Rodrigo, botezat astfel în onoarea bunicului său, Papa.
Acest mariaj a durat mult mai puţin decât primul, Cezar trimiţându‑şi patru dintre oamenii săi de încredere să‑l ucidă pe Alfonso. Acesta a supravieţuit atacului, dar la scurtă vreme Cezar a creat o diversiune la poarta spitalului în care era internat soţul Lucreziei, timp în care unul dintre căpitanii lui l‑a strangulat în pat pe Alfonso.
Fratele Lucreziei dorea o alianţă cu o familie mai puternică, cea a ducilor de Ferrara. La 30 decembrie 1501, Alfonso d’Este, fiul lui Ercole, primul duce de Ferrara, devine cel de-al treilea şi ultimul soţ al Lucreziei. Peste 18 ani, în urma complicaţii
