La 6 mai 1527, trupele imperiale au luat cu asalt Roma. Charles de Bourbon a căzut în timpul asediului şi mercenarii lui, rămaşi ca niciodată fără şef, s-au dedat la un jaf rămas memorabil pentru nenorocirea pe care a provocat-o. Crime, violuri şi tot felul de acte de vandalism au fost catastrofale pentru Roma renascentistă, care a pierdut şi numeroase opere de artă, distruse de mercenari.

Papa Clement al VII-lea, al cărui pontificat a început în 1523, s-a dovedit total neinspirat în hăţişurile politicii internaţionale. Şi-a început în stil mare pontificatul, încercând să instaureze o pace universală prin încheierea unor tratate cu regii Franţei, Spaniei şi Angliei. Apoi a început să oscileze între o alianţă cu regale Franţei Francisc I şi cel al Spaniei, Carol al V-lea, care era, în acelaşi timp şi împărat al Imperiului romano-german.

În cele din urmă, papa a ales tabăra franceză, cu toate că regele Spaniei a trimis o delegaţie la Roma, încercând să-l câştige de partea sa pe Clement al VII-lea. Papa şi-a menţinut poziţia filofranceză şi i-a trimis împăratului o scrisoare justificativă a poziţiei sale, după care s-a lansat într-o investivă împotriva împăratului. Pe bună dreptate, aceasta a fost prea mult pentru cel mai puternic suveran al momentului. În septembrie 1526, Carol a V-lea i-a adus papei o serie de acuzaţii violente, denumindu-l “lup” şi nu “păstor”, şi ameninţând cu convocarea unui conciliu ecumenic pentru dezbaterea problemelor legate de luteranism.

În aceeaşi lună, cardinalul Pompeo Colonna, bazându-se pe nemulţumirile Curiei faţă de acţiunile papei şi vrând să-şi dovedească sprijinul faţă de poziţia imperială, a trimis o trupă de mercenari la Roma. Cartierul Vaticanului a fost jefuit şi întregul oraş a căzut în mâinile cardinalului. Papa a trebuit să cedeze, umilindu-se printr-un armistiţiu care ar fi tr