Numele lui Jimmy Hoffa e legat de sindicatul Teamsters, căruia i s-a alăturat în 1932, pe când avea doar 19 ani. Dar până acolo, familia lui Hoffa s-a mutat în Detroit, unul dintre cele mai puternic industrializate oraşe din SUA, când Jimmy avea numai 7 ani.

De tânăr, s-a angajat în activitatea sindicală în contextul în care muncitorii erau foarte nemulţumiţi de salarii şi de condiţiile de muncă. Jimmy Hoffa a deţinut diverse funcţii la International Brotherhood of Teamsters, între 1932 şi 1975, fiind preşedinte general în perioada 1958-1971.

A jucat un rol important în dezvoltarea acestei confederaţii sindicale, care, în timpul preşedinţiei sale, a devenit cea mai mare uniune sindicală nord-americană, ajungând la peste 1,5 milioane de membri. Momentul de apogeu a fost în anul 1964, când a realizat uniunea tuturor transportatorilor rutieri din America de Nord. Metodele folosite de el nu au fost dintre cele mai ortodoxe, Hoffa folosindu-se de clanurile mafiote, care i-au acordat protecţie şi informaţii preţioase pentru a-şi şantaja adversarii. A fost arestat şi condamnat la 13 ani de închisoare pentru mită şi fraudă în 1967.

Cu toate acestea, nu a demisionat din funcţia de preşedinte al Teamsters decât în 1971. Demisia sa a făcut parte dintr-o înţelegere cu preşedintele SUA, Richard Nixon, înţelegere prin care Hoffa era scutit de pedeapsa cu închisoarea. La eliberarea din închisoare, i s-a stabilit o pensie anuală de 1,7 milioane de dolari din partea Teamsters, lucru unic în istoria federaţiei.

În după-amiaza zilei de 30 iulie 1975, Hoffa a fost văzut ultima dată, într-o parcare din faţa restaurantului Machus Red Fox din Detroit. Se pare că se întâlnise cu doi lideri ai lumii mafiote, Anthony Giacolone din Detroit şi Anthony Provenzano din Union City, New Jersey. Şapte ani mai târziu i s-a declarat decesul, deşi cadavrul nu i-a fos